血友病與 C 型肝炎

常務理事 沈銘鏡

血友病出生至死一直都有肌肉關節及其他組織器官無緣無故出血的情形,因此隨時需要注射補充第八或第九凝固因子製劑做為止血之用。每一個病人在一生當中所接受的血漿製劑無以量計,因此難免有因注射血漿製劑引起的副作用:包括第一,注射量超過心臟的負荷引起的
心肺衰竭;第二,個人體質對於血漿製劑成分過敏引起的過敏反應;第三,血漿製劑難免含有可能傳染的病原菌引起的疾病。第一種情形因注射量的控制,發生機會已很少。第二種情形偶爾會發生,但純化製造的結果,機率已慢慢減少。第三種情形則較難控制,雖因科技的進步可預先篩檢和消滅大部分的病原菌,但無法篩檢和消滅的不明病毒仍存在著,一波控制,另一波又起,層出不窮。在科技及醫學日月進步的時代有時仍窮以應付,但大部分已知的病菌已能控制和消滅,血漿製劑愈來愈安全。


血友病患因治療而感染血液中含有的病毒有下列幾個特點: 第一 , 血友病人所接受的凝固因子濃縮製劑,是收集 2000 至50000單位的捐血所製成,其中任何少數人感染病毒,即會污染製劑成品。因此在無法篩檢病毒或仍未全面使用加熱製劑(1985~1986年以前,全世界性)以前,不幸感染病毒的機會就很高。第二,血友病人不只一次接受治療,所引起的感染是一種多種病毒混合感染(mixed infection),因此可能影響病情的表現。第三,長期多次注射及感染的結果發生同一類型病毒的多次再感染(reinfection),導致高度病原性類型病毒的感染。第四,長久重複注射濃縮製劑的結果,即使已不再有感染的情形,卻可能有感染病毒的再活化(reactivation)的情形,導致某一種類型病毒的顯著出現和它相關的病變。第五,多種病毒同時感染結果難免發生病毒間的互相干擾(viral interference),例如愛滋病毒感染可能讓C型肝炎病毒感染惡化,B型肝炎病毒和C型肝炎病毒之間可能有互相抑制的情形。


1970


感染C型肝炎病毒的自然病史:
1. C型肝炎病毒是一種具有表膜的單股RNA病毒,於1989年利用分子生物學技術把它定性   出來。到目前為止,這個病毒並沒有用傳統的形態學或微生物學方法把它分離或培養出來。
2. 第一代檢測抗C型肝炎病毒抗體的試劑於1990年5月推出,主要含有c100-3;第二代試劑於1992年3月推出,主要含c-22和c-200;第三代試劑於1996年5月推出,含有c-22,c-200和NS-5部分。第一代試劑的敏感度不太高,有些病人感染後並不會產生抗c100-3抗體,另外一些人出現抗體的時間會超過6個月。第二代試劑敏感度較好,在感染後10至15星期其抗體檢測率分別為41%及80%,在6個月內所有病人均可檢測出來,其平均空窗期為81.9天。第三代試劑敏感度更高,其平均空窗期縮短到68.9天。
3. 事後追蹤急性感染C型肝炎,感染後平均4星期(1-7星期)GPT即會上升,平均11星期( 7.5-14.5星期)抗 c100抗體即會出現,平均6.3星期(7.5-14.5星期)抗P22 (Core)即會出現。上述間隔時間比一般輸血後發生肝炎時要短,可能是血友病友感染的病毒量過多的關係。
4. 一般急性感染病人的臨床病程是輕微的。約有一半至三分之二感染的病人將成為慢性肝炎病人。後者的百分之二十在感染10至20年後甚至30年後會演變成進一部的變化。
5. C型肝炎病毒的感染途徑主要為經血液輸注或接觸,性伴侶之間的傳染有可能但很少見。長時間的居家關係有可能會傳染。避免共同使用刮鬍刀和牙刷,以及泌尿生殖器官有傷口或月經來潮時避免沒有保護的性關係,是為預防感染的方法。
6. C型肝炎病毒感染的嚴重度和臨床病程的差異,以及有些類型病人對於干擾素治療的反應不良,可能和感染病毒類型的不同有關。類型Ia,Ib,2a,2b和3b是歐洲和西方國家的主要類型;類型Ib,2a和2b 為日本和台灣主要的類型,類型4為中東、中非、北非主要類型,類型5為南非的類型。血友病人感染的病毒類型和提供血漿的供血者的病毒感染類型有關。
年初期凝固因子濃縮製劑問世以後,雖然大大改善了血友病的醫療,但因醫學科技的極限,在不知如何篩檢和如何消滅病毒的情況下,反而讓血友病患不幸感染諸多病毒。在1980年代後期以後出生的病友,不但可以接受充分且適當的治療,血液製劑因科技的進步更為安全可靠,感染病毒的機率愈來愈少,真是幸運的人兒。上面說過在1980年代初期以前曾接受治療特別是國外進口的濃縮製劑的病友,在重複注射後,大多會感染病毒,特別是肝炎相關病毒。A型肝炎病毒經由血液感染的機率很低;B型肝炎病毒在1960年以後即已被發現而有方法篩檢它;非A非B型肝炎病毒,大部分意指C型肝炎病毒,在1989 年被發現, 1990年5 月第一代篩檢方法才問世,我國捐血中心於 1992年七月以後才開始篩檢。因此1986年以前曾接受國外濃縮製劑的病友,大多已感染C型肝炎,接受國內血液製劑的,則要到1992年中了。C型肝炎病毒為血友病患持續性和進行性肝炎的主要原因。至於 D型肝炎則佔少數;G型肝炎病毒雖會感染,但不致引起重要的肝炎現象。

慢性C型肝炎的治療:
慢性C型肝炎會導致進一步的變化,例如肝硬化等,因此需要接受治療。有不少抗病毒藥物曾做過治療的評估,但少數具有臨床的實用性。α-干擾素曾廣泛研究過,目前成為治療C型肝炎的基石。另有一些其他藥物曾評估過。
α-干擾素
1. 干擾素為一群相關的蛋白質,共有四種組群:alpha、beta、omega和gamma。至少有24種 alpha干擾素基因,但只有一種beta和gamma基因。大部分有核細胞被病毒感染或雙股RNA作用後會產生alpha和gamma干擾素。另外有一些是基因工程合成或淋巴細胞所製造。
2. 目前市面上有4種alpha干擾素,其中三種為基因工程合成:alfa-2a,alfa-2b,ConIFN;另外一種由淋巴細胞產生,alfa nI。因為可以抑制C型肝炎病毒的繁殖而用於慢性C型肝炎的治療。
3. 主要的副作用,早期出現的有感冒樣症候群,發冷、發燒、全身倦怠和肌肉痛、畏寒等。晚期出現的副作用包括全身倦怠、肌肉痛、頭痛、胃口不佳、體重減輕、嗜睡、不安、抑鬱、掉髮、血小板和白血球減少等。不尋常的副作用包括抽筋、急性精神病發、細菌感染、自體免疫反應,甲狀腺病、蛋白尿、心肌病變、皮膚發疹、糖尿病惡化和干擾素抗體等。
C型肝炎的治療
1. 適應條件:抗HIV陽性,HCVRNA陽性都認為可以治療。只有抗HCV陽性,GPT正常而HCVRNA陰性可不必治療。如果GPT增加正常2倍以上而肝臟切片檢查有中等度或嚴重甚至輕度肝炎變化者,明顯可以接受治療。HCVRNA陽性但肝只有微小病變則情況不明。血友病患要做肝切片檢查要特別關注。很多治療經驗和資料可以從非血友病患獲得。
2. 大部分報告顯示病人一週三次三百萬單位治療6個月後約一半病人GPT均變為正常,HCVRNA在4-8週治療後均變成陰性(有效者)。約有一半的人在停藥後很快復發。也有報告延緩數月再復發者。英國Royal Free醫院的追蹤研究約有百分之二十病人有較長的療效,GPT不增加,HCVRNA也呈陰性。
3. 影響療效的因素包括:肝硬化者較差,病毒類型Ib較2和3型者差,HCVRNA含量高者差,有同類變異者較差。年紀大者較差,長年接受治療,重複感染C型肝炎病毒可能是血友病患療效不佳的重要因素。
其他治療
1. Ribavirin這是一種合成的guanosine nucleotide analogue,為對於DNA和RNA病毒均有抑制作用的廣效藥物。但療效不是很好,HCVRNA含量似乎不會降低,GPT值治療當中會恢復正常,停藥後又上升。和alfa干擾素合併使用最好。此藥的療效仍須繼續研究。
2. 其他ursodeoxycholic acid,NSAID,N-acetyl cysteine,或iron depletion等都在試驗中。
總結:
血友病患感染C型肝炎病毒是一個嚴肅的課題,如何治療仍待繼續努力研究。

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